E75b Nichos Especiales: Páncreas / PDAC

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El adenocarcinoma ductal pancreático tiene el microambiente tumoral más hostil que se conoce en toda la oncología, y esa hostilidad se debe a la combinación de varios factores físicos extremos que se dan a la vez dentro del propio tumor.

El primer factor es que una gran parte de la masa del tumor no está formada por células tumorales propiamente dichas, sino por fibroblastos asociados al cáncer, unas células de soporte del tejido que el propio tumor recluta y transforma para que trabajen a su favor: estos fibroblastos asociados al cáncer pueden llegar a representar más del ochenta por ciento de toda la masa del tumor.

El segundo factor es que la presión intersticial dentro del tumor, es decir, la presión del líquido que llena los espacios entre las células, es la más alta de todos los tumores sólidos conocidos.

El tercer factor es que, debido a la gran cantidad de fibroblastos asociados al cáncer y a esa presión intersticial tan elevada, el tumor acumula una densidad de colágeno muy alta, y esa densidad de colágeno reduce la capacidad de los fármacos para difundir hacia el interior del tumor hasta entre diez y cincuenta veces menos que en un tejido normal. Esta resistencia a los fármacos, que no tiene un origen genético sino puramente físico, explica en gran parte por qué el adenocarcinoma ductal pancreático tiene una mortalidad tan alta.

El simulador de este tumor permite cuantificar, en primer lugar, cómo esa presión intersticial tan elevada bloquea físicamente la llegada del fármaco hasta las células tumorales. En segundo lugar, permite cuantificar cómo distintas estrategias que reducen ese tejido de soporte denso alrededor del tumor —por ejemplo, fármacos que relajan ese tejido fibroso, u otros que descomponen directamente uno de sus componentes gelatinosos, el ácido hialurónico— consiguen restaurar, al menos en parte, la capacidad de los fármacos para difundir de nuevo hacia el interior del tumor.

En tercer lugar, el simulador permite cuantificar cómo una hipoxia muy intensa dentro del tumor, consecuencia directa de esa misma presión intersticial elevada y de esa densidad de colágeno tan alta, selecciona a los clones de células tumorales portadores de determinadas mutaciones que les confieren resistencia a la muerte celular programada, favoreciendo así la supervivencia de las células tumorales más agresivas.

Es esta combinación de una gran masa de fibroblastos asociados al cáncer, una presión intersticial extrema, una densidad de colágeno que bloquea físicamente a los fármacos, y una hipoxia intensa que selecciona a los clones más resistentes, la que hace del adenocarcinoma ductal pancreático uno de los tumores más difíciles de tratar de toda la oncología, y la que justifica que buena parte de la investigación actual se centre en reducir ese tejido de soporte físico que protege al tumor, en lugar de dirigirse únicamente contra las propias células tumorales.

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