E74c Tejidos de renovación rápida: piel / melanoma

Tópico

El melanoma tiene la tasa de mutación más alta de todos los tumores sólidos, y esa tasa de mutación tan elevada se debe principalmente al daño acumulado que produce sobre la piel la radiación ultravioleta del sol a lo largo de los años. Como consecuencia de esa exposición acumulada, el melanoma llega a acumular una carga mutacional total extraordinariamente alta, muy superior a la de casi cualquier otro tumor sólido.

Al mismo tiempo, la piel es un órgano sometido a una vigilancia muy intensa por parte del sistema inmunitario, por su posición superficial y expuesta. Esta combinación de una carga mutacional extraordinariamente alta, que se traduce en una gran cantidad de proteínas anómalas reconocibles por el sistema inmunitario, junto con esa vigilancia inmunitaria tan intensa propia de la piel, hace del melanoma el tumor sólido que mejor responde a la inmunoterapia dirigida contra los puntos de control inmunitario: la tasa de respuesta duradera a largo plazo con este tipo de fármacos, solos o combinados entre sí, llega a alcanzar a prácticamente la mitad de los pacientes tratados.

El principal impulsor molecular del melanoma es una mutación muy específica en un gen que normalmente regula el crecimiento celular, una mutación presente en aproximadamente la mitad de todos los melanomas. Esta mutación mantiene permanentemente activada la vía de señalización química que ese gen controla dentro de la célula, una vía que normalmente solo se activa cuando llegan señales de factores de crecimiento desde fuera de la célula. Al quedar permanentemente activada, esta vía eleva la tasa neta de proliferación de la célula tumoral de forma independiente de cualquier señal externa de crecimiento.

Existen fármacos inhibidores dirigidos específicamente contra ese gen mutado y contra la vía de señalización que mantiene activada, y esos fármacos inhibidores tienen una eficacia inicial muy alta para frenar el crecimiento del melanoma. Sin embargo, la resistencia a estos fármacos inhibidores es casi universal: casi todos los pacientes acaban desarrollando resistencia al tratamiento, porque dentro del tumor emergen con rapidez clones de células tumorales resistentes, seleccionados precisamente por la propia presión que ejerce el fármaco inhibidor sobre el tumor.

Es esta doble cara del melanoma —una carga mutacional extraordinariamente alta que lo hace muy visible para el sistema inmunitario y muy respondedor a la inmunoterapia, pero que también incluye, en la mitad de los casos, una mutación conductora capaz de sostener el crecimiento tumoral de forma autónoma y de generar resistencia casi universal a los fármacos dirigidos contra ella— la que explica por qué el melanoma es, al mismo tiempo, uno de los tumores sólidos con mejor respuesta a la inmunoterapia y uno de los que con más rapidez desarrolla resistencia a la terapia dirigida.

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