E74a Tejidos de Renovación Rápida: Colon y Recto

Tópico

El epitelio que recubre el interior del colon se renueva por completo en muy poco tiempo, entre tres y cinco días, porque una fracción muy alta de sus células se encuentra, en cada momento, en la fase de síntesis del material genético, la fase del ciclo celular en la que la célula duplica su ácido desoxirribonucleico antes de dividirse.

Esta fracción tan alta de células en división continua es precisamente lo que hace que el epitelio del colon, y los tumores que se originan en él, sean especialmente sensibles a la quimioterapia: uno de los fármacos de quimioterapia más usados contra este tumor, el 5-fluorouracilo, actúa específicamente durante esa fase de síntesis del material genético, por lo que resulta más eficaz cuanto mayor es la fracción de células tumorales que se encuentran dividiéndose en cada momento.

Pero esa misma renovación rápida y esa misma proliferación constante también tienen una consecuencia negativa: aceleran la acumulación de mutaciones dentro de las células del epitelio del colon, y por tanto aceleran también la evolución clonal del tumor. Esta acumulación progresiva de mutaciones sigue un patrón bien conocido, llamado la secuencia adenoma-carcinoma, descrita por primera vez por los investigadores Eric Fearon y Bert Vogelstein, en la que un pólipo benigno del colon, un adenoma, va acumulando mutaciones sucesivas hasta convertirse finalmente en un carcinoma invasivo.

El colon drena su sangre venosa directamente hacia el hígado a través de la vena porta, del mismo modo en que lo hace el resto del intestino, de manera que, cuando un tumor colorrectal se disemina, la primera siembra metastásica tiene una probabilidad muy alta de dirigirse precisamente hacia el hígado, siguiendo esa misma ruta venosa portal.

Una parte de los tumores colorrectales presenta además un defecto específico en los mecanismos que reparan los errores que se producen al copiar el material genético, un defecto conocido como inestabilidad de microsatélites, que es especialmente frecuente en pacientes con el síndrome de Lynch, una condición hereditaria que predispone a este tipo de tumores. Cuando ese defecto de reparación está muy elevado, el tumor acumula una carga mutacional total extraordinariamente alta, muy por encima de la de la mayoría de los demás tumores colorrectales, y esa carga mutacional tan alta hace que estos tumores sean especialmente sensibles a los fármacos inmunoterápicos que bloquean los puntos de control inmunitario, el mismo mecanismo de frenos del sistema inmunitario descrito en los inhibidores de puntos de control.

Es esta doble cara de la renovación rápida del epitelio del colon —una alta sensibilidad a la quimioterapia dirigida contra las células en división, pero también una rápida acumulación de mutaciones que impulsa la evolución del tumor a través de la secuencia adenoma-carcinoma— junto con la ruta venosa portal que dirige sus metástasis preferentemente hacia el hígado, y la posibilidad de una inestabilidad de microsatélites que abre la puerta a la inmunoterapia, lo que hace del tumor colorrectal un caso especialmente rico para el tratamiento personalizado según las características físicas y biológicas de cada paciente.

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