E72a Tejidos móviles: Pulmón

Tópico

El pulmón combina dos características físicas y biológicas que, juntas, lo hacen especialmente propenso a generar tumores agresivos y de crecimiento rápido: una exposición muy alta a mutaciones, y una vascularización muy rica.

La primera característica es que el tejido pulmonar está expuesto de forma continua a los carcinógenos que contiene el humo del tabaco, lo cual eleva mucho la tasa de mutación de las células del pulmón y hace que, con el tiempo, un tumor pulmonar acumule una carga total de mutaciones mucho mayor que la de tumores en otros órganos menos expuestos a carcinógenos externos.

La segunda característica es que el pulmón tiene una vascularización muy rica, es decir, una red muy densa de vasos sanguíneos, lo cual favorece que un tumor pulmonar pueda crecer con rapidez hasta alcanzar un tamaño mucho mayor antes de que ese crecimiento se sature, y favorece también que las células tumorales se diseminen hacia otras partes del cuerpo mucho más temprano que en tejidos con una vascularización más pobre.

Además, el tejido pulmonar no tiene una densidad uniforme, sino que combina regiones de distinta densidad, lo que genera variaciones espaciales importantes en la difusión del oxígeno dentro del propio tumor: hay zonas del tumor pulmonar mejor oxigenadas que otras, según la densidad del tejido que las rodea. A esto se suma que el propio movimiento respiratorio del paciente desplaza físicamente al tumor y a los tejidos que lo rodean de forma constante, lo cual modifica de manera efectiva la posición del frente de invasión del tumor con cada respiración.

La mayoría de los carcinomas pulmonares son del tipo llamado no microcítico, que incluye subtipos como el adenocarcinoma y el carcinoma escamoso, y que en muchos casos está impulsado por mutaciones conductoras específicas en determinados genes que controlan el crecimiento de la célula tumoral. Cuando existe una de estas mutaciones conductoras, es posible tratar al paciente con un fármaco inhibidor dirigido específicamente contra esa mutación, y la eficacia de ese fármaco depende de la concentración necesaria para inhibir a la mitad de las células tumorales: cuanto menor sea la concentración de fármaco necesaria para lograr esa inhibición, más eficaz es el fármaco para erradicar al clon de células tumorales que porta esa mutación conductora.

El simulador de este tipo de tumor pulmonar puede reproducir tanto la respuesta inicial del tumor al fármaco inhibidor como la aparición posterior de resistencia a ese mismo fármaco, variando la tasa de mutación de las células tumorales bajo la presión selectiva que ejerce el propio fármaco: cuanto mayor es esa tasa de mutación, antes aparecen, dentro del tumor, clones de células tumorales con mutaciones adicionales que ya no responden al fármaco inhibidor, en un proceso de evolución clonal bajo presión de tratamiento.

Es esta combinación de una tasa de mutación elevada por la exposición al tabaco, una vascularización rica que acelera el crecimiento y la diseminación, una oxigenación irregular por la heterogeneidad del tejido, y un frente de invasión que se mueve con la respiración del paciente, la que hace del tumor pulmonar un caso especialmente complejo de modelar, y la que explica por qué, incluso cuando existe un fármaco inhibidor eficaz contra una mutación conductora concreta, la resistencia a ese fármaco tiende a aparecer con el tiempo.

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