A3.4 Toxicidad inmunomediada

Tópico

El sistema inmune restaurado por la inmunoterapia no distingue perfectamente entre el tumor y el resto del cuerpo del paciente: cuando la tolerancia inmunológica —el mecanismo que normalmente impide que el sistema inmune ataque a los propios tejidos del paciente— se rompe, ese mismo sistema inmune restaurado puede atacar tejidos normales del huésped, y esa toxicidad inmunomediada es la toxicidad característica de la inmunoterapia.

La física detrás de esta toxicidad inmunomediada es sencilla: el mismo mecanismo que amplifica la capacidad citotóxica del sistema inmune restaurado contra el tumor —restaurando células T autorreactivas y aumentando el tono inflamatorio general del paciente— también puede activar células T que reconocen autoantígenos presentes en los tejidos normales del huésped, y son esas células T activadas contra autoantígenos las que terminan atacando a esos tejidos normales.

Esta toxicidad inmunomediada es, en el fondo, la traducción clínica de un compromiso fundamental de la inmunoterapia: como no existe todavía una forma de amplificar la capacidad citotóxica del sistema inmune restaurado únicamente contra el tumor, amplificar esa capacidad citotóxica contra el tumor amplifica inevitablemente, al mismo tiempo, la capacidad del sistema inmune restaurado para atacar cualquier otro tejido del cuerpo del paciente.

La magnitud de esta toxicidad inmunomediada en cada paciente depende de varios factores a la vez: depende de cuánto se parecen los neoantígenos tumorales —los antígenos específicos del tumor que la inmunoterapia busca reconocer— a los autoantígenos propios de cada tejido normal del huésped; depende también de la dosis administrada y de qué tipo de freno molecular se bloqueó; y depende, por último, de la susceptibilidad genética de cada paciente, es decir, del conjunto de genes que determinan cómo cada persona reconoce sus propios tejidos y de las variantes genéticas presentes en los genes que regulan el sistema inmune.

En conjunto, la toxicidad inmunomediada muestra que el mismo sistema inmune restaurado que le da a la inmunoterapia su capacidad de destruir el tumor es, al mismo tiempo, la fuente de su principal riesgo: no es un efecto secundario ajeno al mecanismo terapéutico, sino la otra cara del mismo mecanismo que restaura la capacidad citotóxica del sistema inmune contra el tumor.

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