A3.1 Inhibidores de checkpoint inmune

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Los inhibidores de checkpoint actúan sobre los frenos moleculares que el propio tumor usa para apagar la respuesta inmune antitumoral: en vez de atacar directamente al tumor, estos inhibidores de checkpoint sueltan un freno que el tumor había activado sobre el sistema inmune del paciente.

El primero de estos frenos moleculares funciona así: un receptor inhibidor presente en la superficie de la célula T se une a una molécula complementaria que la célula tumoral expresa en su propia superficie, y esa unión envía una señal inhibidora hacia la célula T. Esa señal inhibidora agota a la célula T, y a medida que la célula T se agota, su capacidad citotóxica —la capacidad de matar células tumorales— cae hacia cero.

El inhibidor de checkpoint dirigido contra este primer freno molecular bloquea justamente esa unión entre el receptor inhibidor de la célula T y su molécula complementaria en la célula tumoral, y al bloquear esa unión, evita que se envíe la señal inhibidora y restaura la capacidad citotóxica de la célula T.

Existe además un segundo freno molecular, distinto del primero, que actúa más temprano y en otro lugar: en vez de actuar dentro del tumor, este segundo freno molecular actúa dentro de los ganglios linfáticos, donde limita la expansión clonal de las células T específicas del tumor, es decir, limita cuántas copias de esas células T logra producir el sistema inmune antes de que lleguen siquiera a acercarse al tumor. El inhibidor de checkpoint dirigido contra este segundo freno molecular bloquea esa limitación y permite que se multiplique un número mayor de células T específicas del tumor dentro de los ganglios linfáticos.

La física detrás de ambos inhibidores de checkpoint es la misma farmacología de la inhibición de un receptor mediante un fármaco, aplicada aquí a la sinapsis inmunológica, el punto de contacto entre la célula T y la célula que la inhibe. La diferencia crítica frente a otras terapias que también inhiben receptores es que, en este caso, el blanco molecular del fármaco no está en la célula tumoral, sino en la propia célula T del paciente.

Por eso el efecto de los inhibidores de checkpoint no se produce apenas se administra el fármaco: primero tiene que restaurarse o ampliarse la población de células T con capacidad citotóxica intacta, después esas células T tienen que entrar físicamente al tumor, y solo entonces esas células T pueden ejercer dentro del tumor la función citotóxica que el tumor les había apagado. Esta cadena de pasos es la que explica la latencia de varias semanas que suele haber entre la administración del fármaco y la respuesta del tumor que se puede observar, y es también la que resume para qué sirven los inhibidores de checkpoint: soltar el freno molecular que el tumor le había puesto a la célula T, para que la célula T pueda volver a hacer lo que el sistema inmune ya sabía hacer antes de que el tumor lo apagara.

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