A2.4 Resistencia farmacológica

Tópico

La resistencia farmacológica es la principal causa de muerte por cáncer: casi todos los tumores avanzados terminan desarrollando resistencia a todos los tratamientos disponibles, y es esa resistencia farmacológica la que explica por qué un tratamiento que funciona al principio puede dejar de funcionar más adelante.

Esta resistencia farmacológica tiene tres capas distintas que actúan en el tumor al mismo tiempo. La primera es la resistencia genética: dentro del tumor existen, desde antes de empezar el tratamiento o surgen después bajo la presión que ejerce el propio tratamiento, subpoblaciones de células —clonas— que ya tienen una mutación que las hace resistentes. La segunda es una resistencia farmacológica que no depende de ninguna mutación, sino de barreras físicas dentro del microambiente que rodea a las células tumorales: cuánto fármaco logra penetrar realmente dentro del tumor, si la célula tumoral cuenta con una bomba en su membrana capaz de expulsar el fármaco hacia afuera antes de que actúe, y el grado de acidez del microambiente tumoral, que puede alterar la forma en que el fármaco actúa. La tercera es la resistencia fenotípica: sin que haya ningún cambio en el material genético, la propia célula tumoral cambia de estado —por ejemplo, adoptando un comportamiento parecido al de una célula madre tumoral— y ese cambio de estado también le permite escapar del efecto del tratamiento.

De estas tres capas, la resistencia genética es la que mejor se puede predecir: el modelo de Coldman y Goldie muestra que la existencia de clonas resistentes antes incluso de empezar el tratamiento es casi inevitable una vez que el número de células del tumor supera aproximadamente entre un millón y cien millones de células, que es más o menos el tamaño a partir del cual un tumor se vuelve detectable clínicamente. Por debajo de ese número de células, es mucho menos probable que ya existan clonas resistentes; por encima de ese número de células, casi siempre las hay.

Por eso, cuando se trata con un solo fármaco a un tumor cuyo número de células ya superó ese umbral, el tratamiento rara vez logra curar al paciente: como casi siempre ya existen clonas resistentes dentro de ese tumor grande, esas clonas resistentes sobreviven al fármaco único y terminan repoblando el tumor.

La física de este sistema sugiere tres estrategias frente a la resistencia farmacológica. La primera es combinar varios fármacos a la vez: si la probabilidad de que exista una clona resistente a un fármaco ya es baja, la probabilidad de que exista una clona resistente a varios fármacos distintos al mismo tiempo es mucho más baja todavía, porque esas probabilidades se multiplican entre sí. La segunda es el tratamiento adyuvante, que consiste en tratar cuando el número de células del tumor todavía es pequeño, antes de que se acerque al umbral en el que las clonas resistentes se vuelven casi inevitables. La tercera es el tratamiento adaptativo, que en vez de intentar eliminar todas las clonas de una vez, gestiona activamente la mezcla de clonas distintas dentro del tumor a medida que el tratamiento avanza. Las tres estrategias comparten el mismo objetivo: reducir la probabilidad de que la resistencia farmacológica, con sus tres capas, termine venciendo al tratamiento.

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