A2.3 Terapia dirigida

Tópico

La terapia dirigida actúa sobre una molécula específica —el driver molecular— que es la que sostiene la proliferación del tumor: bloquear ese driver molecular es lo que define a toda esta modalidad de tratamiento, a diferencia de atacar en general a cualquier célula que se esté dividiendo.

Ese driver molecular puede ser de varios tipos, según el tumor: puede ser un receptor de un factor de crecimiento que la célula tumoral sobreexpresa en su superficie —como ocurre con el receptor del factor de crecimiento epidérmico y con receptores emparentados de la misma familia—; puede ser una quinasa que queda activada de forma permanente, como sucede en la leucemia mieloide crónica o en un subtipo del cáncer de pulmón de células no pequeñas; puede ser una cadena de señales de supervivencia que la célula tumoral usa para evitar morir; o puede ser un mecanismo de reparación del material genético del que el tumor depende especialmente porque ya tiene dañado otro de sus mecanismos de reparación. En todos los casos, ese driver molecular es lo que impulsa la proliferación tumoral y lo que la terapia dirigida busca bloquear.

A diferencia de la quimioterapia citotóxica, que actúa sobre cualquier célula en división, la terapia dirigida tiene un margen mucho más amplio entre la dosis que daña al tumor y la dosis que empieza a dañar a las células normales, porque ese driver molecular —el blanco molecular del tratamiento— está ausente o apenas presente en las células normales: al no encontrar ese blanco molecular fuera del tumor, la terapia dirigida tiene mucho menos con qué dañar al tejido sano.

La física detrás de la terapia dirigida es la de la inhibición enzimática: el inhibidor se une al blanco molecular y lo ocupa, y la fracción del blanco molecular que queda ocupada por el inhibidor aumenta cuando aumenta la concentración del inhibidor y cuando aumenta la afinidad del inhibidor por ese blanco molecular. Esa fracción ocupada, sin embargo, no crece de manera indefinida: a medida que casi todo el blanco molecular ya está ocupado, seguir subiendo la concentración del inhibidor deja de ganar mucha más ocupación adicional, porque el blanco molecular se va saturando.

Cuánto blanco molecular queda ocupado es, a su vez, lo que determina el efecto biológico sobre el tumor: cuanto más se bloquea la señal del driver molecular, mayor es el efecto biológico que se obtiene. Cuando el driver molecular es responsable de toda la proliferación del tumor y el bloqueo del blanco molecular es prácticamente completo, el resultado es una regresión tumoral profunda, con respuestas de entre setenta y ochenta de cada cien pacientes en los tumores de pulmón que dependen del receptor del factor de crecimiento epidérmico alterado o de la quinasa activada de forma permanente. Así, toda la cadena que va del driver molecular a su bloqueo por el inhibidor y de ahí a la regresión del tumor confirma la idea con la que parte este modelo: bloquear el driver molecular específico que sostiene al tumor es lo que le da a la terapia dirigida su precisión.

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