A2.2 Quimioterapia citotóxica

Tópico

Los agentes citotóxicos de la quimioterapia actúan sobre todas las células que en un momento dado están en división activa dentro del cuerpo, sin distinguir todavía si esas células pertenecen al tumor o a un tejido sano: lo que hacen estos agentes citotóxicos es dañar el material genético de esas células en división o bloquear la maquinaria que esas células usan para replicarse.

Dentro de esa maquinaria de replicación, los agentes citotóxicos actúan en distintos puntos según el agente: algunos dañan directamente el material genético mientras la célula lo está copiando; otros bloquean específicamente la fase de mitosis, el momento del ciclo celular en el que la célula ya duplicada se separa en dos células hijas; y otros inhiben la síntesis de los nucleótidos, las piezas que la célula necesita fabricar para poder copiar su material genético durante la fase de síntesis. Cuantas más células de un tejido se encuentran, en un momento dado, en esa fase de síntesis del material genético, más expuesto está ese tejido a los tres mecanismos de daño de los agentes citotóxicos.

Las células tumorales suelen tener una fracción alta de sus células en esa fase de síntesis del material genético, lo que les da una tasa neta de crecimiento alta y las hace, en principio, un blanco preferente de los agentes citotóxicos. Pero esa misma fracción alta de células en fase de síntesis del material genético también está presente en varios tejidos sanos que se renuevan rápido —el epitelio que recubre el intestino, la médula ósea que fabrica las células de la sangre, y los folículos que hacen crecer el pelo—, de modo que estos tejidos sanos de renovación rápida resultan igual de sensibles a los agentes citotóxicos que el propio tumor, y esa sensibilidad compartida es el origen de los efectos adversos clásicos de la quimioterapia citotóxica.

La física que describe cómo actúan estos agentes citotóxicos dentro del cuerpo es la misma combinación de farmacocinética y farmacodinámica que rige a cualquier fármaco, aplicada aquí a agentes que dañan el material genético, bloquean la mitosis o inhiben la síntesis de nucleótidos. Dentro de ese marco, la eficacia del tratamiento se modela como una reducción de la tasa neta de crecimiento tumoral, y esa reducción es tanto mayor cuanto mayor es la concentración del fármaco que llega al tumor y cuanto más tiempo se mantiene esa concentración por encima del nivel necesario para producir efecto: la reducción de la tasa neta de crecimiento tumoral crece, en conjunto, con el producto de esa concentración en el tumor y ese tiempo eficaz de exposición.

Esta misma reducción de la tasa neta de crecimiento tumoral, sin embargo, no afecta por igual a todas las células del tumor: al matar preferentemente a las células más sensibles, los agentes citotóxicos ejercen una presión selectiva sobre la población tumoral que sobrevive, y esa presión selectiva es lo que impulsa la evolución clonal del tumor hacia subpoblaciones cada vez menos sensibles a los agentes citotóxicos —el origen de la resistencia a la quimioterapia citotóxica—. Así, el mismo mecanismo que le da a los agentes citotóxicos su capacidad de destruir células en división activa es, con el tiempo, el que termina seleccionando dentro del tumor a las células capaces de resistirlos.

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