A10 ELA (degeneracion de motoneuronas)

Tópico

La motoneurona es la célula cuya muerte progresiva define a la esclerosis lateral amiotrófica, y esa muerte progresiva de la motoneurona resulta de dos mecanismos distintos que convergen sobre ella. El primero de esos mecanismos ocurre dentro de la motoneurona misma: ciertas proteínas mal plegadas, específicas de la esclerosis lateral amiotrófica, se agregan dentro de la motoneurona en dos etapas sucesivas, primero formando pequeños núcleos de agregación y luego creciendo al incorporar más proteína mal plegada, con la misma cinética de agregación ya usada para describir la acumulación de proteínas en otro modelo neurodegenerativo.

El segundo mecanismo que converge sobre la motoneurona ocurre fuera de ella, en el astrocito que la rodea: el astrocito posee un transportador específico encargado de retirar el glutamato del espacio extracelular, y cuando este transportador del astrocito falla, el glutamato deja de retirarse con normalidad y se acumula alrededor de la motoneurona. Este exceso de glutamato alrededor de la motoneurona produce excitotoxicidad glutamatérgica, el mismo tipo de daño por exceso de calcio y sobreactivación de receptores ya descrito para otro modelo del sistema nervioso, y esta excitotoxicidad glutamatérgica es la segunda vía por la que la motoneurona muere.

Tanto la agregación de proteínas mal plegadas dentro de la motoneurona como la excitotoxicidad glutamatérgica que sufre desde fuera terminan, cada una por su lado, produciendo la muerte progresiva de la motoneurona mencionada desde el comienzo. Cada motoneurona que muere reduce el número de unidades motoras funcionales, porque cada unidad motora depende de que su motoneurona correspondiente siga viva para activar al músculo que controla.

Esta reducción de unidades motoras funcionales no se traduce de inmediato en pérdida de fuerza: los axones sobrevivientes de las motoneuronas que todavía viven pueden reinervar de forma colateral a las fibras musculares que quedaron sin su motoneurona original, compensando parcialmente la pérdida de unidades motoras funcionales. Cuantas más motoneuronas mueren, más reinervación colateral deben aportar los axones sobrevivientes, hasta que este mecanismo compensatorio de reinervación colateral se satura y ya no logra compensar la pérdida de nuevas unidades motoras funcionales.

Una vez que el mecanismo compensatorio de reinervación colateral se satura, la pérdida de unidades motoras funcionales ya no se compensa, y esto se traduce en una declinación característica de la fuerza muscular a medida que avanza la enfermedad. Esta misma pérdida progresiva de motoneuronas también reduce, con el tiempo, la capacidad vital forzada del paciente, un marcador respiratorio clínico estándar que declina de forma característica junto con la fuerza muscular a medida que la esclerosis lateral amiotrófica avanza.

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