A12 Inmunoterapia

Tópico

La inmunoterapia reprograma el propio sistema inmune del paciente para que reconozca y destruya las células tumorales, en vez de atacar directamente al tumor con un agente externo como hace la quimioterapia. Existen varias modalidades principales dentro de la inmunoterapia: los inhibidores de puntos de control inmunitario, que bloquean las señales que el propio tumor usa para apagar a los linfocitos T; la terapia con linfocitos T modificados genéticamente para reconocer específicamente al tumor; y las citoquinas administradas directamente para estimular al sistema inmune. A diferencia de la quimioterapia, que deja de actuar apenas se retira el fármaco, la inmunoterapia puede generar respuestas que se mantienen durante años después de terminado el tratamiento, porque activa la memoria inmunológica del propio paciente contra el tumor.

Una de estas modalidades modifica genéticamente a los propios linfocitos T del paciente para que expresen en su superficie un receptor artificial capaz de reconocer directamente un antígeno específico presente en la superficie de las células tumorales —un antígeno distinto según el tipo de tumor, por ejemplo uno propio de ciertos linfomas de linfocitos B o uno distinto propio del mieloma—, y luego se reinfunden esos linfocitos T modificados de vuelta al paciente. Una vez infundidos, estos linfocitos T modificados se multiplican de forma acelerada cada vez que encuentran una célula tumoral que expresa el antígeno que reconocen, de modo que cuanta más cantidad de tumor encuentran, más rápido se expanden, de forma parecida a como se expande una población de depredadores cuando encuentra abundante presa disponible; y cada uno de estos linfocitos T modificados destruye células tumorales a una velocidad que también aumenta con la cantidad de tumor presente, aunque esa velocidad de destrucción no crece indefinidamente, sino que se acerca a un máximo por célula. Para que el tumor quede controlado, la velocidad total a la que esta población de linfocitos T modificados destruye células tumorales tiene que superar la velocidad a la que el propio tumor prolifera; si el número de linfocitos T modificados no llega a ese punto crítico, la velocidad total de destrucción se queda por debajo de la velocidad de proliferación del tumor, y el tumor termina escapando al control del tratamiento.

La activación masiva de los macrófagos y de los propios linfocitos T modificados que se produce cuando estos linfocitos T encuentran mucho tumor a la vez desencadena la complicación más grave de este tratamiento: el síndrome de liberación de citoquinas, en el que el organismo libera hacia la sangre grandes cantidades de interleucina 6, interleucina 1 e interferón gamma, produciendo fiebre alta, caída de la presión arterial y falta de oxigenación; en sus formas más graves, este síndrome se comporta como una respuesta inflamatoria que compromete a todo el organismo a la vez. Cuanta más actividad tienen los linfocitos T modificados y cuanto mayor es la masa de tumor con la que se están enfrentando, mayor es la cantidad de interleucina 6 que se libera hacia la sangre durante este síndrome. El tocilizumab, un fármaco que bloquea directamente el receptor de la interleucina 6, neutraliza la acción de esta interleucina sobre el organismo y logra controlar el síndrome de liberación de citoquinas en menos de dos días, sin reducir la capacidad de los linfocitos T modificados de seguir atacando al tumor.

Otra de las modalidades de la inmunoterapia actúa sobre una señal distinta: muchos tumores exponen en su superficie una proteína que activa un receptor inhibitorio en los linfocitos T citotóxicos que han logrado infiltrar el tumor, y esa señal inhibitoria apaga la actividad de esos linfocitos T mientras siguen dentro del tumor. Esta señal inhibitoria crece con la cantidad de esa proteína tumoral presente, pero no de forma indefinida, sino que se satura y se acerca a un máximo a partir de cierta concentración, siguiendo el mismo tipo de curva de saturación que describe la isoterma de Langmuir. Los inhibidores de puntos de control inmunitario son anticuerpos que compiten directamente por ese mismo receptor inhibitorio, lo que hace falta mucha más de esa proteína tumoral para producir la misma señal inhibitoria; al reducirse así la señal inhibitoria efectiva, los linfocitos T citotóxicos infiltrantes quedan liberados de ese freno, y recuperan tanto su capacidad de multiplicarse como su actividad para atacar al tumor. Qué tan bien responde un tumor a estos inhibidores de puntos de control se correlaciona con cuántas mutaciones acumuladas tiene ese tumor: cuantas más mutaciones acumuladas tiene el tumor, más proteínas anómalas reconocibles por el sistema inmune expone en su superficie, y más blancos tienen los linfocitos T citotóxicos para reconocerlo como ajeno.

Cuando se trata con radioterapia local un único tumor en un paciente que tiene además metástasis a distancia, en ocasiones esas metástasis distantes que no recibieron radiación directa también responden al tratamiento, un fenómeno conocido como efecto abscopal. La radioterapia local destruye a las células tumorales de una forma que libera al mismo tiempo antígenos propios del tumor hacia el resto del organismo; esos antígenos liberados activan a linfocitos T citotóxicos específicos contra ese mismo tumor, que luego se diseminan por todo el organismo y terminan atacando también a las metástasis distantes que la radioterapia nunca llegó a irradiar directamente. Este efecto abscopal es poco frecuente cuando la radioterapia se administra sola, pero se amplifica de forma marcada cuando la radioterapia se combina con los inhibidores de puntos de control inmunitario descritos antes, porque estos últimos liberan del freno inhibitorio a los mismos linfocitos T citotóxicos que la radioterapia acaba de activar contra el tumor.

En conjunto, todos estos mecanismos de la inmunoterapia —la expansión de los linfocitos T modificados en función de la cantidad de tumor presente y el umbral que deben superar para controlarlo, el síndrome de liberación de citoquinas que puede desencadenar esa misma expansión y su control con fármacos que bloquean la interleucina 6, la liberación de los linfocitos T citotóxicos infiltrantes del freno inhibitorio que el tumor les impone, la relación entre la carga de mutaciones del tumor y la fuerza de esa respuesta, y el efecto abscopal que combina la radioterapia local con la liberación de ese freno inhibitorio— son los que la práctica oncológica combina para reprogramar al sistema inmune del paciente contra su propio tumor. Elegir entre linfocitos T modificados genéticamente o inhibidores de puntos de control, o combinar ambos con radioterapia local, depende de qué tan accesible es el freno inhibitorio del tumor y de cuántas mutaciones reconocibles expone; y vigilar de cerca el síndrome de liberación de citoquinas permite controlar la toxicidad de este tratamiento sin sacrificar su eficacia antitumoral. Los propios anticuerpos que se usan tanto para modificar como para liberar a los linfocitos T permanecen activos en la sangre del paciente durante varias semanas después de cada dosis, lo que permite espaciar las siguientes dosis durante ese mismo tiempo. De este modo, la misma inmunoterapia que reprograma al sistema inmune del paciente contra el tumor termina siendo, a través de todos estos mecanismos, lo que la clínica ajusta y combina para que esa reprogramación se mantenga activa —y en ocasiones perdure durante años gracias a la memoria inmunológica— mucho después de terminado el tratamiento.

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