A11 Trasplante

Tópico

El trasplante sustituye un órgano o un tejido que ha dejado de funcionar por uno funcionante procedente de un donante. El principal reto biológico que enfrenta el trasplante es el rechazo: el sistema inmune del receptor reconoce los antígenos de histocompatibilidad del donante como ajenos al propio organismo y monta, a partir de ese reconocimiento, una respuesta inmune dirigida específicamente contra el injerto trasplantado.

El modelo de Matzinger describe cómo se activa esta respuesta contra el injerto: las células presentadoras de antígenos que llegan junto con el propio injerto del donante exponen los antígenos ajenos del donante ante los linfocitos T del receptor; ese primer contacto activa a los linfocitos T del receptor capaces de reconocer esos antígenos ajenos, y esos linfocitos T activados —conocidos como linfocitos T aloreactivos— se multiplican de forma progresiva, expandiendo el número de células capaces de atacar al injerto; cuanto más se expande esta población de linfocitos T aloreactivos, mayor es el daño que termina sufriendo el injerto trasplantado. La inmunosupresión que se administra al paciente trasplantado actúa directamente sobre este proceso: frena la velocidad con la que los linfocitos T del receptor se activan al entrar en contacto con los antígenos ajenos del donante, y frena también el ritmo al que la población de linfocitos T aloreactivos sigue expandiéndose una vez activada, conteniendo así, en ambos puntos del proceso, el daño que el rechazo puede producir sobre el injerto.

Qué tan compatibles son los antígenos de histocompatibilidad del donante y del receptor es el determinante más robusto del riesgo de rechazo a largo plazo: existen tres grupos principales de estos antígenos, heredados por partida doble —uno de cada progenitor—, y cuantas más de estas seis copias no coinciden entre el donante y el receptor, mayor es el riesgo de que el injerto sufra un rechazo crónico. Combinando el número total de copias no coincidentes en un solo puntaje, que va desde la compatibilidad completa hasta la incompatibilidad total en los tres grupos y en ambas copias heredadas, ese puntaje predice tanto la tasa de rechazo crónico como la probabilidad de que el injerto siga funcionando diez y veinte años después del trasplante: un trasplante renal con compatibilidad completa alcanza una supervivencia del injerto a diez años de entre un sesenta y un setenta por ciento, mientras que un trasplante con la incompatibilidad máxima posible en ese puntaje alcanza solamente entre un cuarenta y un cincuenta por ciento en ese mismo plazo.

El inmunosupresor de referencia en el trasplante de órganos sólidos es el tacrolimus, un fármaco que bloquea la vía que los linfocitos T del receptor usan para producir la señal química que los impulsa a proliferar, y de esa forma suprime directamente la expansión de los linfocitos T aloreactivos descrita antes. Para asegurar que cada paciente reciba una concentración de tacrolimus suficiente para contener el rechazo sin acercarse a niveles tóxicos, se mide de forma rutinaria la concentración mínima de tacrolimus que queda en la sangre justo antes de la siguiente dosis; el rango de esa concentración mínima que se considera adecuado no es fijo, sino que depende tanto del órgano trasplantado como de cuánto tiempo ha pasado desde el trasplante, siendo más alto en los primeros meses —cuando el riesgo de rechazo es mayor— y más bajo a partir del primer año. La cantidad de tacrolimus que un paciente necesita para alcanzar esa misma concentración mínima varía mucho de una persona a otra —hasta varias veces entre el paciente que elimina el fármaco más lento y el que lo elimina más rápido—, una variabilidad que depende sobre todo de qué tan activa es, en cada paciente en particular, la enzima hepática encargada de metabolizar el tacrolimus.

Antes de ser trasplantado, el órgano del donante pasa un período fuera de cualquier organismo, conservado en frío para preservarlo; durante ese período, el daño que sufre el órgano por la falta de circulación —conocido como isquemia fría— se acumula de forma cada vez más rápida cuanto más se prolonga ese tiempo de preservación, y ese daño acumulado deteriora directamente las mitocondrias de las células del órgano. Cuanto mayor es el daño mitocondrial acumulado durante la isquemia fría, peor es la función que el injerto muestra apenas es trasplantado —lo que en el trasplante renal se conoce como función retrasada del injerto— y peor es también la supervivencia del injerto a largo plazo. Por eso cada órgano tiene un límite de tiempo de isquemia fría que la práctica clínica intenta no sobrepasar: el riñón tolera hasta veinticuatro o treinta y seis horas, el hígado hasta doce o quince horas, y el corazón, el órgano más sensible a este daño, solamente entre cuatro y seis horas. Las soluciones especializadas que se usan para preservar el órgano en frío, junto con los sistemas que hacen circular esas soluciones de forma continua y a baja temperatura durante el traslado, reducen la velocidad con la que se acumula el daño por isquemia fría, ampliando el tiempo disponible antes de alcanzar ese límite.

El seguimiento del paciente trasplantado enfrenta permanentemente un equilibrio entre dos riesgos opuestos: una inmunosupresión insuficiente deja al injerto expuesto al rechazo descrito antes, mientras que una inmunosupresión excesiva expone al paciente a infecciones oportunistas y a tumores que el sistema inmune, debilitado por el propio tratamiento, ya no logra contener. Para anticipar el desenlace de cada paciente trasplantado, existen modelos estadísticos de supervivencia que combinan, a la vez, el puntaje de compatibilidad de antígenos de histocompatibilidad, el nivel de inmunosupresión que recibe el paciente y la función que tenía el injerto al momento de trasplantarse, para estimar en cada momento del seguimiento tanto el riesgo acumulado de perder el injerto como la probabilidad de que el injerto siga funcionando. Los pacientes que reciben un injerto de un donante vivo y que además tienen un puntaje de compatibilidad bajo alcanzan, según estos modelos, una probabilidad de que el injerto siga funcionando a los diez años de entre un sesenta y cinco y un setenta y cinco por ciento, mientras que los pacientes que reciben un injerto de un donante fallecido con una incompatibilidad alta alcanzan, en ese mismo plazo, solamente entre un cuarenta y cinco y un cincuenta y cinco por ciento.

En conjunto, todos estos mecanismos del trasplante —la activación y expansión de los linfocitos T aloreactivos que el propio injerto dispara, la compatibilidad de antígenos de histocompatibilidad que determina el riesgo de rechazo a largo plazo, la inmunosupresión que contiene esa activación sin dejar de vigilar su concentración en la sangre, el daño por isquemia fría que se acumula durante la preservación del órgano, y el equilibrio entre rechazo e infección que domina el seguimiento— son los que la práctica clínica del trasplante ajusta en conjunto para sostener al injerto trasplantado. Elegir la dosis de tacrolimus según la concentración medida en cada paciente busca contener el rechazo sin exponerlo a una inmunosupresión excesiva; acortar el tiempo de isquemia fría durante la preservación busca proteger la función del injerto desde el primer momento; y estimar la probabilidad de que el injerto siga funcionando, combinando la compatibilidad, la inmunosupresión y la función inicial del injerto, permite anticipar el desenlace de cada trasplante en particular. De este modo, el mismo trasplante que sustituye un órgano disfuncional por uno funcionante termina siendo, a través de todos estos mecanismos, lo que la clínica ajusta día a día para que ese órgano trasplantado siga funcionando el mayor tiempo posible dentro del organismo que lo recibió.

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