A8 Quimioterapia

Tópico

La quimioterapia usa agentes citotóxicos que interfieren con la replicación del ADN o con la división de la célula, y por eso afectan preferentemente a las células que se dividen con más frecuencia. Esa preferencia por las células de alta proliferación es lo que hace eficaz a la quimioterapia contra las células tumorales, que se dividen mucho más rápido que la mayoría de las células sanas, pero la misma preferencia hace que la quimioterapia también dañe a otros tejidos sanos que también se dividen con mucha frecuencia, como la médula ósea, las mucosas y los folículos pilosos.

Una dosis determinada de quimioterapia no destruye siempre el mismo número de células tumorales, sino que destruye siempre la misma fracción del total de células tumorales presentes en ese momento, sin importar cuántas sean exactamente: si una dosis destruye, por ejemplo, el noventa y nueve por ciento de las células tumorales presentes, seguirá destruyendo aproximadamente ese mismo noventa y nueve por ciento tanto si el tumor tenía muchísimas células como si ya tenía relativamente pocas, dejando siempre con vida una fracción proporcional de células tumorales en vez de un número fijo. Esta es la razón por la que la quimioterapia no se administra en una sola dosis, sino en múltiples ciclos sucesivos: cada ciclo vuelve a destruir esa misma fracción de las células tumorales que quedaban vivas después del ciclo anterior, y solo repitiendo el ciclo varias veces la cantidad de células tumorales que sobreviven llega a reducirse hasta un nivel lo bastante bajo.

La fracción de células tumorales que cada ciclo de quimioterapia logra destruir no es exactamente igual en cualquier momento del crecimiento del tumor, porque un tumor pequeño y uno grande no tienen la misma proporción de sus células dividiéndose activamente en un momento dado: un tumor grande, precisamente porque todavía no se ha topado con las limitaciones de espacio y nutrientes que terminan aplanando su crecimiento, suele tener una fracción de sus células en división activa mayor que un tumor pequeño y ya establecido, y como la quimioterapia ataca sobre todo a las células que se están dividiendo, resulta más eficaz cuanto mayor es esa fracción de células en división activa. Esta relación es la que justifica administrar quimioterapia antes de operar un tumor grande: al reducir el tamaño del tumor mientras todavía tiene una fracción alta de células en división activa, la quimioterapia destruye una proporción mayor de sus células que si se administrara después de la cirugía, cuando el tumor restante ya sería mucho más pequeño y con una fracción de división activa menor. Esta misma relación también predice que administrar la misma dosis total de quimioterapia en ciclos más frecuentes y seguidos, en vez de en los intervalos habituales, puede ser más eficaz para ciertos tumores, porque acorta el tiempo que el tumor tiene para volver a crecer entre un ciclo y el siguiente.

De los tejidos sanos que la quimioterapia daña por su alta proliferación, la médula ósea es la que produce la complicación más frecuente y más limitante para continuar el tratamiento: el agente citotóxico suprime, en cada ciclo, la producción de las células progenitoras que la médula ósea usa para fabricar neutrófilos, uno de los tipos de glóbulo blanco encargados de defender al organismo de las infecciones bacterianas. Como consecuencia de esa supresión, el número de neutrófilos circulantes no cae de inmediato después de cada ciclo, sino que sigue bajando durante una a dos semanas hasta alcanzar su punto más bajo, y solo después de ese punto más bajo la médula ósea empieza a recuperar la producción de neutrófilos hasta normalizarla en las semanas siguientes. Cuando ese punto más bajo del número de neutrófilos circulantes cae por debajo de un umbral crítico y coincide con fiebre, se produce la neutropenia febril, la urgencia oncológica más frecuente de todas, porque deja al paciente con muy poca defensa frente a una infección bacteriana que en otras circunstancias sería manejable. Para acortar tanto el tiempo hasta ese punto más bajo como el tiempo de recuperación posterior, se puede administrar un fármaco que estimula directamente a la médula ósea a producir neutrófilos con más rapidez de la que lograría por sí sola.

Además de la toxicidad sobre la médula ósea, la quimioterapia enfrenta un segundo problema que se vuelve prácticamente inevitable si el tumor tiene suficientes células: la aparición espontánea de células tumorales resistentes al fármaco. Cada vez que una célula tumoral se divide, existe una probabilidad pequeña pero constante de que adquiera por azar una mutación que la vuelva resistente a un fármaco de quimioterapia en particular, y cuando el número total de células tumorales es muy grande, como suele ocurrir en un tumor ya establecido, la probabilidad conjunta de que exista al menos una célula tumoral resistente entre todas ellas se acerca prácticamente a la certeza, aunque la probabilidad de que cualquier célula individual se vuelva resistente sea muy baja. Combinar varios fármacos de quimioterapia con mecanismos de acción distintos, en vez de usar uno solo, reduce mucho esta probabilidad, porque para que una célula tumoral resista al tratamiento combinado necesitaría haber adquirido, por puro azar, mutaciones de resistencia frente a cada uno de los fármacos combinados a la vez, algo mucho menos probable que resistir a un único fármaco; esta es la razón por la que la mayoría de los regímenes de quimioterapia combinan varios fármacos distintos en vez de administrar uno solo.

La dosis de un agente citotóxico que resulta eficaz contra las células tumorales está, además, peligrosamente cerca de la dosis que resulta tóxica para el resto del organismo: a diferencia de muchos otros fármacos, en los que existe un margen amplio entre la dosis que cura y la dosis que daña, en los agentes citotóxicos de la quimioterapia ese margen es extremadamente estrecho, lo que deja muy poco espacio para el error al calcular la dosis de cada paciente. Para acercar la dosis de cada paciente lo más posible a ese margen estrecho sin sobrepasarlo, se puede medir directamente cuánto fármaco circula en la sangre de ese paciente después de administrarlo, y ajustar la dosis según el peso, la superficie corporal y el funcionamiento del riñón y del hígado de esa persona en particular, reduciendo así la variabilidad con la que cada paciente responde a la misma dosis nominal de quimioterapia.

En conjunto, todos estos mecanismos de la quimioterapia —la destrucción de una fracción fija de células tumorales en cada ciclo, la mayor eficacia de la quimioterapia cuando el tumor todavía tiene una fracción alta de células en división activa, la toxicidad sobre la médula ósea y su dinámica de caída y recuperación, la probabilidad casi inevitable de que existan células tumorales resistentes, y el margen estrecho entre la dosis eficaz y la dosis tóxica— son los que la práctica oncológica ajusta en conjunto para diseñar el tratamiento de cada paciente. Repartir la dosis total en múltiples ciclos y, en ciertos casos, administrarla antes de la cirugía o en intervalos más cortos, busca aprovechar al máximo la fracción de células tumorales en división activa; vigilar el punto más bajo del número de neutrófilos circulantes busca anticipar la neutropenia febril antes de que ocurra; y combinar varios fármacos con mecanismos distintos busca reducir la probabilidad de que el tumor termine resistiendo al tratamiento completo. De este modo, la misma quimioterapia que usa agentes citotóxicos para atacar preferentemente a las células de alta proliferación termina siendo, a través de todos estos mecanismos, lo que la clínica ajusta ciclo a ciclo para destruir al tumor sin destruir, en el intento, la capacidad del propio organismo de seguir defendiéndose y recuperándose.

ID:2271