A3 Autoinmunidad

Tópico

La autoinmunidad ocurre cuando el sistema inmune ataca los tejidos propios del cuerpo, en vez de limitarse a atacar lo que le es ajeno, porque fallan los mecanismos de tolerancia que normalmente le enseñan a no reaccionar contra esos mismos tejidos propios.

Esta tolerancia del sistema inmune hacia los tejidos propios se construye en dos etapas sucesivas. La primera ocurre dentro del timo, el órgano donde maduran los linfocitos T: allí, cada linfocito T en formación se pone a prueba frente a los tejidos propios del cuerpo, y cuanto más fuerte es la afinidad con la que ese linfocito T reconoce a un tejido propio, más probable es que el timo lo elimine antes de que salga a circular por el cuerpo. Existe un umbral de afinidad por encima del cual el timo elimina prácticamente a todos los linfocitos T que lo cruzan, y por debajo del cual deja pasar a la mayoría; los linfocitos T cuya afinidad por los tejidos propios queda apenas por debajo de ese umbral son los que logran escapar del timo pese a reconocer, aunque sea débilmente, a los tejidos propios del cuerpo.

Los linfocitos T que logran escapar del timo reconociendo, aunque sea débilmente, a los tejidos propios del cuerpo no quedan sueltos sin ningún control: una segunda línea de tolerancia, la tolerancia periférica, se encarga de contenerlos ya fuera del timo. Esta segunda línea de tolerancia depende principalmente de un grupo de linfocitos T especializados en suprimir a otros linfocitos, las células T reguladoras, que reconocen a esos mismos linfocitos T autorreactivos que escaparon del timo y frenan su actividad mediante señales inhibitorias directas y mediante la competencia por las mismas señales que esos linfocitos autorreactivos necesitarían para activarse.

La eficacia con la que las células T reguladoras logran contener a los linfocitos T autorreactivos que escaparon del timo depende de la proporción entre unas y otras dentro de cada tejido: cuantas más células T reguladoras hay en relación con los linfocitos T autorreactivos presentes en ese tejido, más contenidos quedan estos últimos. Cuando esa proporción de células T reguladoras cae por debajo de un nivel mínimo dentro de un tejido determinado, los linfocitos T autorreactivos dejan de estar contenidos y proliferan sin freno dentro de ese mismo tejido, atacándolo directamente. Enfermedades como la artritis reumatoide, el lupus y la diabetes tipo 1 muestran, precisamente, una proporción de células T reguladoras reducida dentro de los órganos que cada una de esas enfermedades ataca, lo que sitúa a las células T reguladoras específicas de cada tejido como el principal mecanismo de contención local frente a la autoinmunidad.

Cuando los linfocitos T autorreactivos sin control terminan estimulando la producción de anticuerpos dirigidos contra los propios tejidos del cuerpo, esos autoanticuerpos dañan al tejido que atacan por tres vías distintas. La primera es el depósito de complejos formados por el autoanticuerpo unido a su blanco, que se acumulan dentro del propio tejido y activan allí a un sistema de proteínas circulantes, el complemento, generando inflamación local, como ocurre en la inflamación del riñón que produce el lupus o en la vasculitis. La segunda vía es la destrucción directa de la célula a la que el autoanticuerpo se une, activando también al complemento pero esta vez directamente sobre la superficie de esa célula hasta destruirla, como ocurre cuando el autoanticuerpo ataca a los propios glóbulos rojos o a las propias plaquetas. La tercera vía no destruye ninguna célula, sino que bloquea funcionalmente a un receptor de la superficie celular sin dañar la célula que lo porta, como ocurre cuando el autoanticuerpo bloquea el receptor que normalmente recibe la señal para contraer el músculo, o cuando el autoanticuerpo activa de forma anómala el receptor que regula la glándula tiroides.

Dentro de las dos primeras vías descritas, el complemento que se activa sobre el tejido no actúa de una sola vez, sino que se amplifica en cascada: la activación de las primeras proteínas del complemento genera fragmentos que reclutan y activan a más proteínas del complemento todavía, y esa cascada de activación termina generando una inflamación local mucho más intensa que la que produciría el depósito inicial del autoanticuerpo por sí solo.

En la artritis reumatoide, mencionada antes como una de las enfermedades con menos células T reguladoras en el tejido que ataca, el daño al tejido articular está impulsado por un circuito proinflamatorio particular: una primera señal expande dentro de la membrana articular a un grupo de linfocitos T especializados en producir una segunda señal inflamatoria, y esa segunda señal actúa directamente sobre las células de la membrana articular y sobre las células que reabsorben hueso, llevándolas a destruir el cartílago y el hueso de la articulación. Los tratamientos biológicos más recientes para la artritis reumatoide interrumpen este circuito bloqueando específicamente una u otra de estas dos señales inflamatorias; en ambos casos, mientras la concentración del fármaco biológico se mantiene muy por encima de la concentración necesaria para bloquear la mitad del efecto de la señal, la producción de esa señal inflamatoria queda suprimida casi por completo, y aumentar todavía más la dosis del fármaco biológico más allá de ese punto ya no logra suprimir mucho más esa señal.

El tratamiento de la autoinmunidad no se limita a los fármacos biológicos dirigidos contra una señal específica: los inmunosupresores clásicos actúan de forma mucho más amplia sobre todo el sistema inmune, reduciendo en general la capacidad de los linfocitos T de activarse y de diferenciarse hacia los subtipos más inflamatorios, sin distinguir entre los linfocitos T autorreactivos que causan la enfermedad y los linfocitos T que el cuerpo todavía necesita para defenderse de infecciones o de células tumorales. Los fármacos biológicos, en cambio, actúan sobre una diana mucho más específica dentro de ese mismo sistema inmune, lo que en principio permite frenar la autoinmunidad afectando menos al resto de las funciones de defensa del sistema inmune.

Tanto los inmunosupresores clásicos como los fármacos biológicos corren, sin embargo, el mismo riesgo en la dirección contraria: desplazar demasiado el equilibrio entre células T reguladoras y linfocitos T autorreactivos hacia la contención, hasta el punto de que la proporción de células T reguladoras se vuelve excesivamente alta en todo el sistema inmune. Cuando esa proporción de células T reguladoras es demasiado alta, el mismo mecanismo que en el tejido enfermo contiene a los linfocitos T autorreactivos termina conteniendo también a los linfocitos T que el sistema inmune necesita para vigilar infecciones oportunistas y para detectar y eliminar células tumorales incipientes, de modo que un sistema inmune excesivamente contenido pierde parte de su capacidad de vigilancia frente a esas dos amenazas.

En conjunto, todos estos mecanismos de la autoinmunidad —la tolerancia central que elimina en el timo a los linfocitos T más peligrosos, la tolerancia periférica y el balance entre células T reguladoras y linfocitos T autorreactivos que contiene a los que escapan, las tres vías por las que los autoanticuerpos dañan al tejido propio, el circuito proinflamatorio específico de enfermedades como la artritis reumatoide, y el balance entre inmunosupresión amplia y terapia biológica dirigida— son los que la práctica clínica evalúa y ajusta para tratar la autoinmunidad sin desproteger al paciente frente a infecciones y tumores. Medir la proporción de células T reguladoras en un tejido ayuda a explicar por qué ese tejido en particular es blanco de la enfermedad; identificar cuál de las tres vías de daño predomina orienta el tratamiento más específico; y vigilar que la inmunosupresión no desplace el equilibrio demasiado lejos en la otra dirección evita cambiar una enfermedad autoinmune por infecciones oportunistas o por tumores no vigilados. De este modo, el mismo sistema inmune que pierde su tolerancia hacia los tejidos propios cuando falla alguno de estos mecanismos termina siendo, a través de todos ellos, lo que la clínica busca devolver a un punto intermedio: ni atacando a los tejidos propios por falta de tolerancia, ni desprotegiendo al cuerpo por exceso de ella.

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